1817年，密歇根大學由西北地區(qū)的法官在底特律創(chuàng)辦成立，學校被稱為學術大統殿（Catholepistemiad）或稱為密歇根尼亞大學（University of Michigania，注：此為拉丁文校名，當時密歇根州尚未成立 ）。

牧師約翰·蒙特斯（John Monteith）是學校的創(chuàng)辦者之一，也是學校的第一任校長。1837年，小城安娜堡（Ann Arbor）捐出40英畝（16公頃）土地，希望這塊土地成為新成立的密歇根州首府的所在地。但是當蘭辛（Lansing）被選定為州府所在地時，這片土地便捐贈給了密歇根大學。學校要搬遷至安娜堡要歸功于州長史蒂文斯·T·梅森（Stevens T. Mason）。原來的40英畝（16公頃）土地成了如今中央校區(qū)的一部分。1841年，由兩個教授帶領的包括6個新生和1個二年級的學生在內的安娜堡校區(qū)的第一堂課就這樣開始了。1845年，有11個學生在安娜堡校區(qū)畢業(yè)，成為學校遷往安娜堡之后的首批畢業(yè)生。在此后的十年里，學校迅速發(fā)展，擁有了很多的院系，學生和畢業(yè)生也隨之增加。在早年的發(fā)展中，密歇根大學擺脫了傳統的英式大學的“古典”教學理念，而博采眾長，引入了法國和德國的教育理念的精華，和英國的古典理念相融合，把密歇根大學推上了一流大學的地位。到了南北戰(zhàn)爭時期，連哈佛大學的校長都不得不嘆服密歇根大學的先進教學理念。1855年左右，由于農學在全國風靡一時，密歇根州政府計劃將密歇根大學拆散，只保留并重點發(fā)展農學院，而其它學科遷往州內的其它城市或者和其它小學校合并。時任的密歇根大學校長據理力爭：“我們州擁有一所有競爭力的綜合性大學要比擁有很多所專科大學好得多！”最終校長的堅持讓州政府回心轉意：保留了密歇根大學。同時，州政府在首府蘭欣另覓土地，開設了一所專門的農學院，即密歇根州立大學的前身。由于密歇根州立大學在最初的二十年專攻農業(yè)，密歇根大學的農學院受到了很大的沖擊。在不斷流失生源后，最終密歇根大學被迫取消了農學院。這一段歷史也解釋了為什么后來密歇根大學和同州的密歇根州立大學會成為文化上的死敵。到1866年學校的入學率提高到1205名學生，其中大部分是南北戰(zhàn)爭后的退伍軍人。在1870年學校首次招收女性學生。在詹姆斯·布瑞爾·安吉爾（James Burrill Angell）擔任學校校長的1871年至1909年期間，積極擴增了學校的課程，包括牙科專業(yè)、建筑、工程、政府管理和醫(yī)學研究。密歇根大學也成為了第一個使用研究方法討論會的美國大學。1879年，密歇根大學狼獾隊成立了第一支校園隊伍（Varsity Team），即密歇根大學的橄欖球隊。在學校的大力支持下，這支球隊很快便發(fā)展成了一支勁旅，并和同為中西部五大湖地區(qū)豪強的圣母大學愛爾蘭戰(zhàn)士隊和芝加哥大學褐紅色隊結下了仇恨。密歇根大學的戰(zhàn)歌《得勝者》就是寫于一場對芝加哥大學的勝利之后。隨后，其它項目的校園隊伍，如冰球、籃球、棒球、足球等也相繼成立，最終形成了27支隊伍。密歇根大學逐漸在體育方面也發(fā)展成為一流大學。到了1902年，密歇根大學以賽季不敗的姿態(tài)和西海岸的后起之秀斯坦福大學會師第一屆玫瑰碗（NCAA系列碗賽的四大碗賽之首），并且在上半場就打了西海岸強敵一個49:0，搞得斯坦福大學下半場不敢出戰(zhàn)直接投降，兩校一度結怨。密歇根大學于是打破了常青藤聯盟，特別是哈佛、耶魯和普林斯頓（HYP的來歷）對冠軍的壟斷，成為了第一支獲得橄欖球全國冠軍的非常青藤學校。1900年，密歇根大學和哈佛大學、耶魯大學、加州大學伯克利分校、普林斯頓大學等14個學校一起成立了美國大學協會（AAU）。后來這個協會成為了評判北美各大學是否一流的標準之一。從1900年到1920年期間，密歇根大學建造了許多新的基礎設施，包括牙科和藥劑學大樓、化學樓、自然科學樓、希爾禮堂（Hill Auditorium）、大型的醫(yī)院和圖書館，以及兩幢宿舍樓。1920年，學校重組工程學院和100個實業(yè)家委員會成立了一個咨詢委員會，以引導學校的學術研究活動。在20世紀20年代到30年代期間，當常青藤聯盟對猶太學生實施配額限制時，密歇根大學成為來自紐約的聰慧的猶太學生最青睞的選擇。因此，密歇根大學也被冠以“西部的哈佛大學”的美稱。在那以前，總統肯尼迪（John F. Kennedy）在宣布和平隊（Peace Corps）成立時的演講中甚至謙稱自己的母校哈佛大學為“東部的密歇根大學”，而和平隊大樓是密歇根的學生活動中心密歇根聯盟樓“Michigan Union”的前身。在第二次世界大戰(zhàn)期間，密歇根大學的研究逐漸擴大到美國的海軍項目，如近炸引信、魚雷快艇和雷達干擾等。同樣，在19世紀和20世紀之交，密歇根大學狼獾隊和俄亥俄州立大學七葉樹隊也因歷史原因結下了仇恨（詳見七葉樹狼獾德比）。兩校在體育方面展開了軍備競賽，而密歇根大學引以為豪的密歇根體育場就是這段時間的產物。而這種對俄亥俄州立大學的仇恨也助長了密歇根大學濃烈的校園文化傳統和對藍色和黃色的忠誠與自豪感。這種傳統和自豪感一直保留至今。這一期間，學校也進行了擴建，其中最主要的是向東北方向（希爾社區(qū)）擴展校園。然而與此同時，曾經作為學生們的精神象征之一的帕爾梅湖（即貓池，Cat Hole）和它附近的小山坡（即希爾，Hill）被填平，許多校友因此很是傷感。貓池是一個天然的小湖泊，岸邊有長著蘆葦的沼澤。這個池子是大一新生入校時接受高年級同學“洗禮”以教育要效忠學校的地方，而小山坡則是重大活動或者比賽之后歡慶的場所。這個小湖和山坡只存在于圖書館的老地圖上，以及老校友的記憶里。 到1950年，密歇根大學的入學人數達到21000人，其中三分之一以上，即7700人是由美國軍人權利法案（G.I. Bill）支持的退伍軍人。隨著冷戰(zhàn)和太空項目的進行，密歇根大學成為政府保障的戰(zhàn)略研究的一個主要承擔者，并幫助發(fā)展和平核能技術。大量的工作，以及替代能源的研究，都是通過“紀念鳳凰項目”（Memorial PhoenixProject）來進行的。在1964年的春季開學典禮上，總統林登·B·約翰遜（Lyndon B. Johnson）在他的演講中概述了他的“偉大的社會計劃”（Great Society program）。在20世紀60年代，在密歇根大學有許多的人抗議越南戰(zhàn)爭以及其它相關問題。在1965年3月24日，一群密歇根大學的教職人員和3000名學生舉行了全國首次以教師為主導的“宣講”，以抗議美國對于東南亞地區(qū)的政策。在1966年，針對靜坐者的一系列的聲音——校園政治黨派民主社會，密歇根大學校方禁止靜坐。對此，有1500名學生在LSA大樓前等待一個小時，該大樓是校方辦公室所在地。早期的密歇根大學的學生和著名建筑師奧爾登·B·道瓊斯（Alden B. Dow）設計了弗萊明（Fleming）行政大樓，這是在1968年完成。建筑的計劃在20世紀60年代初就已經制定，早期學生的積極性提出了對安全性的關注，但在弗萊明建筑的狹窄的窗戶，全部位于一樓以上，堡壘般的外觀導致了一個校園傳聞，說是它被設計到是暴亂的證據。道瓊斯否認了這些傳言，聲稱小窗戶被設計成這樣是為了高效節(jié)能。在20世紀70年代，由于預算拮據，給學校硬件設施的發(fā)展帶來了極大的挑戰(zhàn)。但是，在20世紀80年代，學校的社會學和物理科學的研究收到了越來越多的社會捐助。大學參與的反導彈戰(zhàn)略防御倡議，并在南非的投資，在校園里引起了爭議。在20世紀80年代和90年代，大學投入了大量的資源，以改造其龐大的綜合醫(yī)院和改善北校區(qū)的教學設施。在其2011年年度財務報告中，學校宣布在過去的10年間已專門撥款4.97億美元翻新校園里的建筑和基礎設施。密歇根大學還十分重視在整個校園內的計算機網絡和信息技術的發(fā)展。1989年，密歇根大學狼獾隊的籃球隊贏下了NCAA全國冠軍，至此，密歇根大學成為了美國歷史上第一所，也是至今唯一一所同時贏下過在北美最受歡迎的橄欖球、冰球、棒球和籃球四大主要項目NCAA全國總冠軍的美國大學。密歇根大學狼獾隊下屬的27支不同項目的隊伍一共贏下了35個全國冠軍，亦位列全國前十。而這些比賽所吸引的觀眾和球迷也為學校帶來了高額的票房收入。在2000年初期，由于國家預算資金的不足，密歇根大學也面臨國家資金支持下滑的狀態(tài)。與此同時，學校試圖保持其較高的學術地位，同時保證學生能負擔得起的學費。密歇根大學的管理和工會之間的爭議，特別是與講師的員工組織和研究生的雇員組織，研究生雇員的工會代表之間。這些沖突導致了工會和他們的支持者一系列為期一天的罷工。學校正在進行25億美元的建設任務。在底特律的汽車產業(yè)的衰敗背景下，密歇根大學的科研和就業(yè)率受到了一定的沖擊。同州迅速崛起的密歇根州立大學也在生源和資金上對密歇根大學發(fā)起了強勁的挑戰(zhàn)。然而在校方和校友的不斷努力下，密歇根大學依然保持在領先的行列。