芝加哥大學（The University of Chicago）的前身是由美國浸信會建立的一所教會學校，該校與芝加哥大學同名，但在1886年由于財政問題而倒閉。

而隨著人口向西部遷移和工業(yè)發(fā)展，遠離發(fā)達東海岸的美國中部急需一所一流大學以順應發(fā)展。擁有遠見卓識而樂善好施的美國石油大亨約翰·洛克菲勒憧憬這里會誕生一個與哈佛、耶魯比肩的大學；1890年，洛克菲勒在原先倒閉的教會學?；A上開始重新籌建芝加哥大學。經(jīng)過慎重考慮后，洛克菲勒選擇年僅35歲的著名教育家威廉·哈珀（Willian R. Harper）作為籌備芝加哥大學的助手。1891年7月1日，哈珀因為出色的工作被任命為首任校長 。芝加哥大學還未完全成形，哈珀便為該校制定了嚴格的教師和學生選拔標準。他希望要在極短的時間內(nèi)建成“一所可以和東部的哈佛和耶魯媲美的大學”，而要達到這個目的，必須“把所有的熱情投入到無情的引進有才能的教師、學生和管理者中去” 。為籌辦芝加哥大學，哈珀發(fā)揮了他強大的鼓動力，說服了8位在任的大學校長和近20名的系主任辭職來芝加哥執(zhí)教，這在教育史上是空前的；比如，他去當時著名的心理學研究中心克拉克大學（Clark University）訪問，離開的時候“挖”走了三分之二的教師和一半的研究生 。高漲的辦學熱情使得哈珀在一年半的時間里在芝加哥大學建立了一個總數(shù)為120人的一流研究和教師團隊，修建了10棟樓；1891年，芝加哥大學出版社成立，并成為學校三大組成機構(gòu)之一，對之后各個芝加哥學派的建立作出了較大貢獻。1892年10月1日，芝加哥大學正式開課。最初建立的學院有：商學院（1898年），法學院（1902年）和東方研究所等 。到1894年，芝加哥大學已成為美國高等教育與研究的領袖之一 。一座新的一流大學誕生了，如哈珀所言：“（這里）每片碎屑都是新的，卻如蒼山一般牢固” 。而后，哈珀在芝加哥大學進行了一些改革，奠定了芝加哥大學在美國學術(shù)界的重要地位 。哈珀受近代教育史上著名的“洪堡精神”（崇尚教學研究合一）的影響，結(jié)合了美國的人文學科大學與德國的研究性大學的優(yōu)勢辦學，主張大學的目的是深入研究，大學生應該在地方社區(qū)完成大學的頭兩年基礎課程以應付后兩年的緊張學習——這一思想直接催生了幾十年后覆蓋全美的美國社區(qū)大學（Community College）體系 。在這種理念的驅(qū)使下，哈珀在課程上做了大膽創(chuàng)新，創(chuàng)立低年紀學生學院，全年不間斷提供基礎課程、不分寒暑假滾動式授課和學習，同時允許完成學業(yè)的學生在任意學年的任意時候畢業(yè)，然后進入“深入研究”階段。哈珀本人并不畏懼在必要時向?qū)W術(shù)傳統(tǒng)挑戰(zhàn)，無論是入學標準還是畢業(yè)標準他都不希望芝加哥大學對任何其他大學亦步亦趨 。哈珀開了高等學府招收女生和任用女教師的先河，同時從建校那天起，芝加哥大學向所有少數(shù)族裔開放；哈珀在芝加哥大學建立了美國大學的第一個社會學系，并親自擔綱了美國的第一個延伸教育系統(tǒng)的建立，以提供函授和夜校、周末學習課程給那些不能在通常時間或在通常地點上課的人；他率先通過廣告、公告欄和群發(fā)郵件對 芝加哥大學課程和活動進行全方位的宣傳，他較早建立嚴密的公共關(guān)系網(wǎng)以維護大學的資金運轉(zhuǎn)，并且為芝加哥城和美國政府的多個委員會服務以擴大芝加哥大學影響。在管理上，他大膽放權(quán)，鼓勵行政人員發(fā)掘人才和新課程。他在自己一手支持創(chuàng)立的社會學系的教授的幫助下，把芝加哥大學的行政等級和管理機構(gòu)改革成當時其他大學努力效仿的高效、簡單模式 。而所有這些復雜的改革都是在短短兩年間上馬并同時進行的，以至于芝加哥大學在當時成為了最讓媒體和大眾關(guān)注的大學之一；這些在當時被稱作“哈珀鬧劇系列”的話題后來被正名為“一場高等教育革命” 。在芝加哥大學任校長的14年間，哈珀被稱為“芝加哥的匆忙的年輕人”。盡管行政事務占據(jù)了大量的時間，哈珀依然騰出時間教課和寫作——他認為行政人員不能獨立于授課之外，所以在兼任校長與系主任的情況下，仍然給自己排了全職教師的課 。威廉·哈珀于1906年死于癌癥，年僅49歲，卻留下了一所偉大的大學，成為其他大學公開或私下效仿的對象，被稱為“教師們的教師” 。歷史學教授弗雷德里克·盧道夫（Frederick Rudolph）曾在1962年的著作《美國大學史》(The American College and University) 中寫道：“芝加哥大學的創(chuàng)立對美國高等教育整體風貌的塑造是那個年代任何其他事件都無法企及的，它的創(chuàng)立是美國歷史上代表時代精神的事件之一?！痹谥ゼ痈绱髮W第五任校長羅伯特·梅納德·哈欽斯（Robert M. Hutchins）在任的24年里，芝加哥大學經(jīng)歷了許多重大變革。哈欽斯提出了旨在防止學術(shù)課程和職業(yè)課程過分專門化的“芝加哥計劃”，對其他美國大學的本科通識教育產(chǎn)生了巨大影響。哈欽斯建立了沿用至今的本科生核心課程（Common Core），并將研究學院重組為四個學部 。在他的帶領下，芝大平穩(wěn)渡過了美國經(jīng)濟的大蕭條時期（Great Depression, 1929年-1933年）。二戰(zhàn)期間，芝大在曼哈頓計劃中扮演了重要角色。這一時期，大批物理學家聚集芝大，奠定了該校在自然科學界的地位 。作為曼哈頓計劃的一部分，由加州大學伯克利分校化學家格倫·西奧多·西博格（Glenn T. Seaborg）帶領團隊在芝加哥大學喬治·赫伯特·瓊斯實驗室(George Herbert Jones Laboratory) 于1942年9月首次分離并測量出94號放射性元素钚；之后，95號元素镅、96號元素鋦也在芝大被化學認定 。而在1942年12月2日，著名物理學家費米(Enrico Fermi)及其助手們在芝加哥大學Stagg Field Stadium 內(nèi)建成了世界上第一座可控核反應堆，命名為“芝加哥一號堆” (Chicago Pile-1)，成功產(chǎn)生可控的核裂變鏈式反應；這一成就是原子能時代的一個重要里程碑，為兩年后的原子彈誕生奠定了基礎，芝加哥大學也因此被稱為“原子能誕生地”。20世紀60年代，隨著美國反戰(zhàn)運動以及女權(quán)主義的興起，芝大校園內(nèi)的學生運動進入高潮。1962年，學生占領校長辦公室以抗議學校租賃政策。1969年，為抗議學校開除左翼文人馬琳·迪克森，400名學生占領行政大樓達兩周之久。2008年，大衛(wèi)·G·布斯（David G. Booth）向芝加哥大學商學院一次性捐助3億美元，這是迄今為止芝加哥大學得到的最大一筆捐款，也是有史以來任何一所商學院得到的最大捐款；為了紀念自此捐款，芝加哥大學商學院正式改名為“芝加哥大學布斯商學院”（Chicago Booth School of Business） 。2009年以來，一項耗資二十億美元的計劃使芝大校園進一步擴展，其中包括Palevsky南校區(qū)宿舍樓、杰拉爾德拉特納田徑中心、一所新醫(yī)院以及一座新的科學大樓。 2011年以來，包括一座十層的醫(yī)學研究中心和儒勒·格溫納普生物醫(yī)學中心在內(nèi)的重大建設項目進一步增強了芝加哥大學醫(yī)學中心的實力。2015年，由奧馬巴基金會等牽頭、美國總統(tǒng)奧巴馬及夫人批準，確定 “奧巴馬總統(tǒng)圖書館（Obama Presidential Library）”將落戶于奧馬巴曾長期執(zhí)教的芝加哥大學。