2007年，伊斯內(nèi)爾從佐治亞大學畢業(yè)后轉(zhuǎn)入職業(yè)賽場。

2010年溫網(wǎng)首輪，伊斯內(nèi)爾與尼古拉斯·馬胡打出11小時5分鐘、長盤70-68的網(wǎng)球史上最長比賽。

2011年，伊斯內(nèi)爾成為首位在法網(wǎng)將拉菲爾·納達爾逼進決勝盤的選手。

2012年，伊斯內(nèi)爾在印第安維爾斯大師賽半決賽擊敗世界第一諾瓦克·德約科維奇，首勝世界第一的同時首進大師賽決賽。

2013年，伊斯內(nèi)爾在辛辛那提連克理查德·加斯奎特、米洛斯·拉奧尼奇、諾瓦克·德約科維奇（第二勝世界第一）和胡安·馬丁·德爾波特羅打進生涯第二個大師賽決賽。

2016年，伊斯內(nèi)爾奪得巴黎大師賽亞軍。

2018年，伊斯內(nèi)爾在邁阿密連克馬林·西里奇、胡安·馬丁·德爾波特羅和亞歷山大·茲維列夫，在生涯第四次大師賽男單決賽奪得大師賽男單首冠。同年，伊斯內(nèi)爾在溫網(wǎng)首進大滿貫四強，半決賽鏖戰(zhàn)6小時36分鐘長盤24-26不敵凱文·安德森（溫網(wǎng)歷史第二長比賽）。

2021年，伊斯內(nèi)爾在亞特蘭大第六次奪冠，成為三巨頭后第四位在單項巡回賽六次奪冠的當時現(xiàn)役球員。

2022年，伊斯內(nèi)爾在溫網(wǎng)超越伊沃·卡洛維奇，成為歷史發(fā)出ACE球數(shù)量最多的球員。伊斯內(nèi)爾同時保持著被ATP官方承認的歷史最快發(fā)球時速（253km/h，于2016年戴維斯杯創(chuàng)造）。