1830年，美國國會通過了“印第安人驅逐法”（Indian Removal Act），并得到安德魯· 杰克遜總統(tǒng)的批準。

此后國會調撥資金供聯邦與部落談判，將他們遷往西部。南方各部落面臨來自州政府和聯邦政府的雙重壓力，大多數部落無力抵抗，只好割讓土地，拿到一些象征性賠款，然后動身前往西方。1637年，殖民者幾乎把700多人的裴奎特部落斬盡殺絕，剩下的人被販賣到西印度群島，裴奎特成為第一個被滅絕的北美印第安部落。1644年，弗吉尼亞殖民地議會正式宣布對印第安人開戰(zhàn)。據統(tǒng)計，1620-1750年間，約有10000印第安人直接或間接死于戰(zhàn)亂，占到同期印第安人死亡總數的25%。其中，2950人被當場打死，795人重傷后死亡，6000人死于戰(zhàn)敗后被俘虜、奴役、虐待、饑荒等。移民和戰(zhàn)亂還給印第安人帶來了隱形“殺戮”——天花、麻疹、瘧疾、鼠疫等傳染性疾病從歐洲傳入，長期與世隔絕的印第安人對這些致命病菌毫無抵抗力。1616-1617年，潘塔克塞特部落被一場傳染病消滅；1616-1633年，鼠疫和天花橫掃北美東北部，在康涅狄格河谷，病人死亡率達900‰以上。整個17世紀，北美印第安人中暴發(fā)了12次天花、4次麻疹、3次流感、2次白喉、1次斑疹傷寒、1次淋巴腺鼠疫和1次猩紅熱。然而，殖民者卻將傳染病視為戰(zhàn)勝、消滅印第安人的天然手段。在龐蒂亞克戰(zhàn)爭（1763-1766年）中，白人統(tǒng)帥杰弗里·阿默斯特甚至故意把帶有天花病毒的毯子散布到印第安人營地。印第安人染上天花后戰(zhàn)斗力大減，不戰(zhàn)而敗。殖民者帶來的另一個致命“武器”是：酒。因嚴重精神壓抑和營養(yǎng)不良，印第安人極易酒精中毒，身體素質惡化。不少部落酗酒成風、組織松懈、秩序混亂，武士戰(zhàn)斗力削弱、人口數量和質量下降。加上印第安人不會釀酒，只得依賴白人供應，因此加深陷殖民控制。