作為糖生物學(xué)研究對象的糖,早在一個世紀(jì)前就已為人們所認(rèn)識,但科學(xué)家對它的研究,卻遠遠滯后于對蛋白質(zhì)和核酸的研究。
在很長時期內(nèi),糖僅是作為生物體內(nèi)的能量和結(jié)構(gòu)物質(zhì)被認(rèn)識的。60年代,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細胞表面密布著糖綴合物的糖鏈,于是推測它們是細胞間識別的信息分子,但當(dāng)時要想從分子水平來闡明其功能,還有待糖鏈結(jié)構(gòu)分析方法的建立。此后三次革命性的進展,大大推動了糖的研究,也改變了人們對糖的認(rèn)識。 第一次革命開始于70年代,多種運用高精密儀器的化學(xué)測定法以及巧妙而精確的用內(nèi)切和外切糖苷酶類測定糖鏈結(jié)構(gòu)的技術(shù)得以建立,揭示出糖鏈驚人的多樣性和復(fù)雜性。比如,由4個核苷酸組成的寡核苷酸,可能的序列僅有24種;而由4個己糖組成的寡糖鏈,可能的序列則多達3萬多種。正是由于糖鏈結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性,使其可能包含的信息量比核酸和蛋白質(zhì)大了幾個數(shù)量級。80年代末出現(xiàn)的第二次革命,以合成糖鏈的糖基轉(zhuǎn)移酶的克隆成功、糖鏈多樣性的由來得以解釋為標(biāo)志。但這仍無助于揭示其功能。 1990年11月,三個研究小組同時發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮細胞-白細胞黏附分子1(ELAM-1),后改稱E選擇蛋白(E-selectin),它能識別白細胞表面的SialylLewisX(SLex,一種血型抗原)四聚糖。當(dāng)組織受損或感染時,白細胞黏附于內(nèi)皮細胞,沿血管壁滾動,并穿過血管壁進入受損組織殺死入侵病原物,但過多的白細胞聚集,則會引起炎癥及類風(fēng)濕等自身免疫疾病。這是科學(xué)家第一次確證體內(nèi)的糖結(jié)合蛋白與寡糖之間的識別作用。更令人吃驚的是,在肺癌和大腸癌細胞表面也存在SLex。這一革命性的進展,導(dǎo)致了糖工程的興起,引發(fā)了一場制備抗炎和抗癌藥物的大競賽。許多以糖命名的藥廠雨后春筍般應(yīng)運而生,如Genetech公司和Glycomed公司就簽訂了1500萬美元的抗炎藥物生產(chǎn)合同。美籍華裔科學(xué)家王啟輝在這場競賽中表現(xiàn)突出。他首先用酶法合成了SLex,當(dāng)時該四糖的推算價格為每千克20億美元,經(jīng)他合成后,價格降低了3~4個數(shù)量級,目前已由Cytel公司生產(chǎn)。 在完成人類基因組的解讀工作之后,生命科學(xué)的下一個重點研究對象之一就是所謂的“糖鏈”。糖鏈也是由四個字母組成的一種簡單的密碼DNA所決定的,但它攜帶著非常的復(fù)雜信息,對它的研究自然十分困難。但是,糖鏈不僅與我們的血型和受精過程有關(guān),而且還與流行性感冒傳染和癌細胞轉(zhuǎn)移等諸多疾病的發(fā)病機制有著密切的聯(lián)系。通過研究糖鏈,可以搞清楚以前不了解的某些生命現(xiàn)象,有助于新藥的研究和開發(fā)工作。本文介紹了對糖鏈所進行的那些處在最前沿的研究工作。2003年,有關(guān)部門宣布,“對人類基因組的解讀工作已經(jīng)完成”。然而,時至今日,我們并沒有完全了解生命現(xiàn)象。誠然,通過對基因組的解讀,我們獲得了關(guān)于為什么會患病等許許多多的信息,而且也發(fā)現(xiàn)了某些新的研制藥物的方法,剩下的問題,只是需要時間而已。那么,在結(jié)束了解讀基因組的工作之后,我們需要搞清楚的下一個對象又該是什么呢?下一個要攻克的對象,很可能就是被稱為“后后基因組”的“糖鏈”。糖鏈,可以說是一種決定了“細胞臉面”特征的物質(zhì)。糖鏈不僅決定了紅細胞(紅血球)的類型,而且在細胞和細胞之間進行交流的過程中也起到了非常重要的作用。例如,卵子和精子相遇的受精過程,以非??斓乃俣葌鲗?dǎo)信息的神經(jīng)結(jié)構(gòu),都要涉及細胞之間依靠糖鏈互相識別?,F(xiàn)在,研究人員已經(jīng)越來越清楚地認(rèn)識到,糖鏈不僅是維持我們機體正常運行的一種必不可少的物質(zhì),而且它與多種疾病的發(fā)生都有著密切的聯(lián)系。比如說,在癌細胞中就有一種特殊的糖鏈。在癌細胞轉(zhuǎn)移或者病毒侵入時,都是因為我們身體細胞中的糖鏈被“誤用”了。由此可見,無論是從揭示生命現(xiàn)象的角度還是從開發(fā)新藥的角度,我們都必須關(guān)心對這個“細胞臉面”所進行的研究工作。