由香港大學(xué)化學(xué)系副教授李祥博士率領(lǐng)的研究團隊與來自中國清華大學(xué)、美國洛克菲勒大學(xué)及德州大學(xué)安德森癌癥中心的學(xué)者合作研發(fā)了針對急性骨髓性白血?。?AML，一種骨髓細胞與白血球快速增生的癌癥）新治療靶點的新型化學(xué)抑制劑。研究結(jié)果已於頂尖科學(xué)期刊 《自然 — 化學(xué)生物學(xué)》 發(fā)表。士及其研究團隊並已就此化學(xué)抑制劑的研發(fā)及應(yīng)用申請專利。

癌癥一向被認為是由吸煙、輻射或致癌物等各種因素所引起的去氧核醣核酸（ DNA ）序列突變所造成 —DNA 序列的改變令調(diào)控基因產(chǎn)生蛋白質(zhì)的機制出現(xiàn)異常，擾亂細胞的正常運作及令細胞不受控制地分裂生長，形成癌細胞。然而，過去十年間的研究顯示，DNA 並不是影響基因產(chǎn)生蛋白過程的唯一因素。實際上，DNA 並非單獨存在於細胞核中，而是包裹纏繞在一類被稱為組蛋白（ histone ）的蛋白質(zhì)上。組蛋白像是能夠控制基因表達的「開關(guān)」 — 能促使特定基因的「啟動」或「關(guān)閉」。這些基因「開關(guān)」?fàn)顟B(tài)的紊亂，經(jīng)常導(dǎo)致各種癌癥的產(chǎn)生。

在細胞中，組蛋白帶有多種化學(xué)標(biāo)記。這些標(biāo)記包含必要的調(diào)控信號，以確保所有基因在細胞中適時適量地表達。在組蛋白調(diào)控基因表達的過程中，一類被稱為「閱讀器」的蛋白擔(dān)當(dāng)著重要的角色 — 它們負責(zé)識別特定的組蛋白標(biāo)記，並將其轉(zhuǎn)化為啟動或抑制特定基因表達的信號。新式療法可透過針對組織蛋白閱讀器，重設(shè)出現(xiàn)異常並導(dǎo)致癌癥產(chǎn)生的基因調(diào)控機制。目前已有兩種針對組織蛋白閱讀器的化學(xué)物在臨床試驗顯示了正面效果。

李祥博士研究團隊的這項研究集中於一類新發(fā)現(xiàn)的閱讀器，這些閱讀器均具備獨特的「 YEATS 」結(jié)構(gòu)域。最近研究發(fā)現(xiàn)，其中一種擁有 YEATS 結(jié)構(gòu)域，被稱為「 ENL 」的閱讀器能夠識別組織蛋白上的乙?；?acetylation ）標(biāo)記，並導(dǎo)致骨髓細胞中部分致癌基因不正常地啟動，形成急性骨髓性白血病細胞。因此，阻止 ENL 蛋白識別組蛋白乙?；瘶?biāo)記被視為一種治療急性骨髓性白血病的新策略。這種新療法的成功關(guān)鍵在於能否研發(fā)抑制 ENL 蛋白的化學(xué)抑制劑。

士說：「這是一個巨大的挑戰(zhàn)，因為之前沒有可以抑制 YEATS 結(jié)構(gòu)域的化合物被發(fā)現(xiàn)，所以我們必須想出一個全新的分子設(shè)計方案。」。受到 YEATS 結(jié)構(gòu)域識別組蛋白乙?；瘶?biāo)記的晶體結(jié)構(gòu)所啟發(fā)，士的研究團隊針對在此識別位點所特有的相互作用模式設(shè)計了一系列的化學(xué)分子。經(jīng)過數(shù)輪的優(yōu)化後，士的研究團隊研製出一種對 ENL 蛋白有高度特異性及高效力的化學(xué)抑制劑。這種化學(xué)抑制劑成功降低了急性骨髓性白血病細胞中致癌基因的表達程度。此外，這種化學(xué)抑制劑與其它抗白血病實驗藥物同時使用時能達到很好的協(xié)同效應(yīng)，顯示出同時抑制 ENL 蛋白及其他白血病治療靶點的治療策略的可能性。

士說：「能夠研製出世上首個 ENL 蛋白抑制劑令我們十分興奮，但要開發(fā)出能夠治癒急性骨髓性白血病患者的藥物，我們?nèi)杂幸欢魏荛L的路要走。我們將繼續(xù)探索通過抑制 ENL 蛋白以治療白血病及其他因 ENL 錯誤識別組織蛋白標(biāo)記所導(dǎo)致的癌癥的潛力?！?/p>

? ? ? ? ? ? ? ? ??? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?&mash; 摘自香港大學(xué)官網(wǎng)

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